Στις 11 Ιουλίου του 2010, η είδηση ότι ο Βασίλης Σπανούλης συμφώνησε με τον Ολυμπιακό, αφήνοντας τον Παναθηναϊκό, τάραξε τα νερά του ελληνικού μπάσκετ.

Ο «Kill Bill» υπέγραψε συμβόλαιο συνεργασίας τριών χρόνων με τον «αιώνιο» αντίπαλο με τον ίδιο να δηλώνει τότε: «Ήθελα μια αλλαγή στη ζωή μου και ο Ολυμπιακός ήταν η καλύτερη επιλογή. Όταν μου έδειξε ο Ολυμπιακός πόσο πολύ με θέλει μου μπήκε στο μυαλό, αλλά σίγουρα δεν ήταν καθόλου εύκολη αυτή η απόφαση και σίγουρα θα υπάρχουν δυσκολίες, αλλά δεν φοβάμαι. Ο Ολυμπιακός με προσέγγισε με τον πιο σωστό τρόπο και για αυτό είμαι παίκτης του. Γυρίζω σελίδα στην καριέρα μου και στη ζωή μου κι εύχομαι η μετεγγραφή μου να είναι η αρχή για τίτλους της ομάδας μου. Δεν χρειάζεται να πούμε τώρα περισσότερα. Μετά από χρόνια θα μιλήσω και θα μάθουν όλοι τι ακριβώς έγινε».

Tο ντεμπούτο του Βασίλη Σπανούλη με τη φανέλα του Ολυμπιακού, πραγματοποιήθηκε σε φιλικό αγώνα κόντρα στην Ολίν Εντιρνέ, στις 27/9/2010, που έληξε 75-57 υπέρ των «ερυθρολεύκων». 7 πόντους και 9 ασίστ έγραψε η στατιστική για τον «V-Span», ο οποίος έκανε το επίσημο ντεμπούτο του στην αναμέτρηση εναντίον του Πανελληνίου, για το Κύπελλο Ελλάδας, στις 13/10/2010. Ο Ολυμπιακός επικράτησε με 85-57, με τον Σπανούλη να σημειώνει 15 πόντους.

Πέντε μέρες αργότερα (18/10/2010) έκανε την πρώτη του εμφάνιση μπροστά στο κοινό του Ολυμπιακού με αντίπαλο τη Ρεάλ Μαδρίτης για τη Euroleague, έχοντας 16 πόντους και 7 ασίστ σε 31 λεπτά συμμετοχής.